Soria e antropologia dell'aspirina - STEP #3: La scienza

1) Chimica organica e medicine sintetiche 

    La sintetizzazione dell’acido acetilsalicilico da Hoffmann nel 1897 è stata resa possibile dalle grandi evoluzioni della chimica organica nel secolo XIX. 

    Nel secolo XVIII, si è scoperto che le molecole prodotte dagli esseri viventi (vegetali e animali) contengono certi elementi precisi (carbono, idrogeno, ossigeno, azoto) formando molecole complesse che non si ritrovavano nei minerali. Il carbono, in particolare, sembrava apparire in tutte le molecole del mondo vivente. Così, la chimica si è divisa in chimica organica e chimica inorganica (oggi ancora, il termine “chimica organica” fa riferimento allo studio delle molecole con scheletro di carbono, benché alcune non siano parte del mondo vivente, e oggi sappiamo che certe molecole prodotte dagli animali e vegetali non contengono carbono). Questo, aggiunto al fatto che le molecole organiche sono molto complesse, e alla corrente filosofica dell’epoca chiamata vitalismo, che pretendeva ci fosse una “forza vitale” nella materia organica, che è «più che la somma dei suoi componenti [1], ha fatto nascere l’idea che le molecole organiche erano impossibili da sintetizzare. 

    

    Ma quest’ idea comincia ad essere minata dalla scoperta accidentale di Friedrich Wöhler, nel 1828, di un modo per sintetizzare l’urea, una molecola organica prodotta dal fegato. Questa è una piccola rivoluzione: a partire da quel momento, le molecole organiche non saranno più sostanze misteriose ma prodotti chimici sintetizzabili, se si trova come procedere [2].  

    Una delle prime applicazioni di questa sintetizzazione fu la produzione di coloranti per l’industria dei tessuti. È così che, nel 1856, a solo 18 anni, William Henry Perkin scopre accidentalmente come sintetizzare un colorante organico: la porpora di anilina, quando voleva produrre chinino (una molecola utilizzata per trattare la malaria) [3]. Perkin crea allora la prima azienda dedicata alla sintetizzazione di molecole organiche. Gradualmente, altre aziende appaiono e creano nuovi coloranti organici. Quelle che si trovano in Germania hanno l’esito più grande, e in particolare Bayer, fondata nel 1863. Lì, si scopre che la distillazione di carbono al vuoto lascia dietro di sé catrame, ricco di molecole aromatiche (molecole organiche con atomi che formano uno o parecchi “anelli aromatici”) [4]. È così che nel 1886, Arnold Cahn e Paul Hepp pubblicano un articolo dove spiegano come, volendo provare l’effetto della naftalina (una molecola naturale conosciuta che si trovava in grande quantità nel catrame proveniente dall’ industria testile e usato come vermifugo), hanno scoperto l’effetto antipiretico dell’anilina, un’altra molecola che si trovava nel catrame. Questa viene allora battezzata antifebrina, diventa la prima medicina antipiretica completamente sintetica [3], [4] e viene commercializzata dalla Kalle&Company [5]. Diverse aziende cominciano allora a cercare, brevettare e commercializzare molecole per un uso farmaceutico, compresa Bayer.

    Le molecole organiche sintetiche aprono una nuova era nella storia dei medicamenti: per prima volta, i farmacisti possono procurarsi molecole completamente pure, di qualità costante, senza la necessità di estrarle da piante o altri prodotti naturali, causando variabilità, impurezza ed effetti indesiderabili. Tuttavia, questi progressi causano anche problemi etici: per la prima volta, una molecola terapeutica non si può trovare nel dominio pubblico e l’azienda che la scopre e possiede il suo brevetto ha il monopolio della sua produzione e distribuzione [6]. Fu il successo dell’antifebrina che motivò Bayer a cercare altre molecole di interesse nel catrame risultante della fabbricazione di coloranti e a sviluppare la ricerca di molecole sintetiche o chimicamente estratte da prodotti naturali come l’aspirina. 

2) Altri avanzi scientifici e nascita della farmacologia 

    L’invenzione dell’aspirina arriva proprio alla fine del secolo XIX e in piena transizione verso la farmacologia “moderna”. Per capire l’importanza di questo periodo nel mondo della medicina, bisogna capire quello che c’era prima e quello che fu dopo. 

    Prima del secolo XIX, il mondo medicale era dominato da “una mischia di empirismo e di preghiera”: l’arsenale farmaceutico era composto da sostanze trovate nella natura e processate in modo molto semplice: cataplasmi, zuppe, tè, fatti con estratti acquosi o alcoolici di erbe fresche o essiccate, ossa, grasso, o ancora prodotti minerali come il mercurio. Quelle miscele erano il prodotto di tentativi ed errori, tradizioni ereditate o teorie mistiche. La differenza tra una cura e un veleno non era chiara: si pensava che tutte le medicine fossero tossiche e che la differenza tra guarigione o morte si trovasse nella dosi. I medicamenti “razionali” che esistevano erano basati sulla dottrina degli umori (medicina alchimica e pseudo astrologica secondo la quale la salute dipende dall’equilibrio di quattro liquidi o “umori”: la bile gialla, la bile nera, il catarro e il sangue) o sulla dottrina delle firme (se una pianta è simile ad una parta del corpo, allora può curare quella parte) [7]. 

    All’inizio del secolo XIX, la pratica medicale tradizionale viene sostituita dalla “medicina eroica”: le malattie venivano identificate dai loro sintomi e il ruolo del medico era di trattare quei sintomi: salasso per fare scomparire la febbre o la tachicardia; emetici per eliminare tossine; lassativi per purificare lo stomaco e l’intestino… Troppo spesso, la cura era peggio della malattia. Questo aveva provocato una reazione in contra della medicina “tradizionale” e lo sviluppo di terapie alternative, alcune ancora popolari oggi, che non avevano nessun effetto terapeutico positivo, ma che avevano il vantaggio di riconfortare il paziente e di lasciarlo guarire in pace. È così che appaiono il magnetismo di Mesmer, basato sulla teoria del magnetismo animale (un tentativo di spiegare le teorie del vitalismo con la presenza di un fluido magnetico dentro il corpo umano) [8]; o l’omeopatia, basata sulla teoria delle grandi diluzioni (un prodotto nocivo, a dosi infinitesimali, cura le afflizioni che causa a dosi più alte) [9].

    Ma allo stesso tempo, all’inizio del secolo XIX appaiono i primi lavori che faranno di quel secolo uno dei più ricchi in innovazioni medicinali. Come lo abbiamo visto, la chimica analitica viene applicata per manipolare i prodotti naturali. Uno dei padri della pratica fu Wilhelm Sertürner, farmacista tedesco, che riesce ad isolare la sostanza attiva dell’oppio, e la battezza “morfina” [10], [11]. Dopo viene François Magendie, medico e fisiologista francese, che studia gli alcaloidi, il sistema nervoso, la fisiologia e fonda i principi di base di quello che diventerebbe la farmacologia moderna, enunciando i suoi principi: effetto dosi-risposta, fattori dell’ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione), nozioni di identificazione del sito e del meccanismo di azione di un principio attivo, e relazione struttura-attività. Lui e il suo studente, Claude Bernard, scoprono anche il ruolo di certi organi nell' eliminazione delle sostanze ingerite e in certe malattie, facendo un uso intensivo (e a volte controverso) di sperimentazione animale [10], [12]. 

    Queste scoperte fisiologiche vano di pari passo con scoperte tecnologiche. È così che un altro alunno di Magendie, James Blake, sviluppa strumenti per studiare la pressione sanguinea e il tempo di circolazione della sangue [10]. Altri esempi: l’invenzione dello stetoscopio nel 1816 da René Laennec [13]; la democratizzazione dell’anestesia generale per le operazioni chirurgiche a partire dal 1847 [3] o ancora l’invenzione della siringa da Charles Gabriel Pravaz e Alexander Wood nel 1853 [14]. 

    Infine, probabilmente la scoperta più rivoluzionaria del secolo XIX, quella che ha permesso di confutare definitivamente la teoria vitalista delle malattie, fu la scoperta della relazione tra microorganismi e malattie, conosciuta come “Teoria dei Germi della Malattia”: già nel secolo XVII, Robert Hooke e Antoni van Leeuwenhoek avevano scoperto l’esistenza dei “microbi”: organismi così piccoli che non si potevano osservare ad occhio nudo [15]. Ma si deve aspettare a Pasteur, Koch e i loro colleghi della metà del secolo XIX per vedere apparire teorie che legano i microorganismi alle malattie. Così Pasteur, un chimico francese, dimostra che la fermentazione e la putrefazione vengono causate da microorganismi nell’aria. Negli anni 1860, Lister dimostra che il fenolo esclude i germi atmosferici e previene la putrefazione. Negli anni 1880, Koch identifica gli organismi che causano la tubercolosi ed il colera [16]. In realtà ci sono anche più contributori alla teoria dei germi della malattia, che, come lo indica il suo nome, determina i germi come causa delle infezioni, e quella viene suddivisa in tante teorie, secondo la definizione che hanno i suoi contributori dei termini “germe” e “malattia”. Ma, alla fine degli anni 1890, l’idea che microorganismi causano certe malattie viene accettata, in particolare, per il bacillo della peste [17]. Quei progressi hanno permesso anche lo sviluppo della vaccinazione, che era già stata inventata da Jenner, un medico inglese della fine del secolo XVIII. Jenner era partito dall’osservazione che i contadini venuti al contatto di mucche malate della “vaccina” non erano contaminati dal vaiolo per sviluppare un metodo per immunizzare la popolazione contro la malattia. Ma Jenner non sapeva che il vaiolo era causato da un virus. La teoria dei germi della malattia permette di sviluppare il principio di Jenner. È così che Pasteur e i suoi studenti sviluppano, tra 1870-1885, vaccini per animali, contro il colera delle galline e l’antrace delle pecore, e per gli umani, contra la rabbia, ottenuti fra diversi metodi per “attenuare” i microbi all’origine di quelle malattie. Alla fine del secolo XIX, coi lavori di Pasteur, Koch, Ehrlich e Metchnikoff, tra altri, si sono sviluppate le scienze dei vaccini e dell’immunologia [18]. 

    Ma malgrado gli impressionanti progressi nella scienza medicale e la comparsa dei principi fondatori della farmacologia, all’inizio degli anni 1900, c’erano solo alcune molecole utilizzate in modo comune per trattare le malattie: la digitalis, per i problemi cardiaci; il chinino, per trattare la malaria; l’ipecacuanha, per la dissenteria; il mercurio per la sifilide; e, pinacolo della farmacologia degli anni 1800, l’aspirina per la febbre. Ma quest'ultima arriva appena alla fine del secolo XIX. Diventa immediatamente molto popolare, e lo rimane durante tutto il secolo XX, periodo in cui si trova all’origine di molte nuove scoperte. 

3) L’aspirina e il futuro della scienza 

    All’inizio del secolo XX, l’aspirina viene molto utilizzata. Nel 1939, l’aspirina è un componente dell’APC (aspirina, fenacetina e caffeina), che viene molto utilizzata dai militari. Tra gli anni 1900 e 1950, i medici prescrivono salicilati a dosi elevate (> 4g/giorno) per ridurre il dolore e la febbre, e anche i gonfiori e sintomi obiettivi dell’infiammazione. Si scopre che l’aspirina riporta a livelli normali alcuni valori fisiologici come l’eritrosedimentazione e i livelli di proteina C-creatina. Si scoprono anche altre molecole che agiscono contra l’infiammazione (ibuprofen, indometacina, piroxicam…). I meccanismi di azione non sono chiari, ma formano con l’aspirina una nuova categoria di farmaci: i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [19].

    All’inizio degli anni 70, non c’è ancora nessuna spiegazione sul modo di azione dei FANS. Si capisce che la riduzione del dolore è dovuta ad un’azione sui tessuti e la loro innervazione, mentre farmaci come la morfina agiscono sul cervello. La prima spiegazione del modo di azione si deve a John R.Vane, in 1971. Lui è all’origine della teoria sull’azione dei FANS detta “teoria delle prostaglandine”. Avremo il tempo di riparlare di questa teoria quando vorremo spiegare il modo di azione dell’aspirina in un prossimo post. Adesso, l’importante da dire è che questa teoria ha permesso di capire il ruolo delle prostaglandine, e a Vane di vincere il premio Nobel in 1982 [19]. 1971 è anche l’anno in cui Smith & Willis scoprono che l’aspirina causa l’inibizione di prostaglandine nelle piastrine della sangue, spiegando il suo effetto anti-aggregativo [20]. 

    Oggi, l’aspirina non si usa tanto come prima, perché ci sono altri FANS più efficienti e con meno effetti indesiderati sulla sangue e sulle mucose gastriche, come il paracetamolo per esempio. Invece, si usa per le sue proprietà anti-aggregative nella prevenzione delle trombosi cerebrali e degli infarti miocardici [19], e ci sono anche studi che suggeriscono una certa efficienza dell’aspirina nella prevenzione del cancro colorettale [21]. 

[1] J. Jacques, ‘Le vitalisme et la chimie organique pendant la première moitié du XIXème siècle.’, rhs, vol. 3, no. 1, pp. 32–66, 1950, doi: 10.3406/rhs.1950.2769. 

[2] ‘Justus von Liebig and Friedrich Wöhler’, Science History Institute, Dec. 2017, [Online]. Available: https://www.sciencehistory.org/historical-profile/justus-von-liebig-and-friedrich-wohler 

[3] G. Klebe, ‘In the Beginning, There Was Serendipity’, in Drug Design, G. Klebe, Ed. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2013, pp. 23–36. doi: 10.1007/978-3-642-17907-5_2.

[4] A. W. Jones, ‘Early drug discovery and the rise of pharmaceutical chemistry’, Drug Test Analysis, vol. 3, no. 6, pp. 337–344, Jun. 2011, doi: 10.1002/dta.301. 

[5] ‘Antifebrin’, National Museum of American History, [Online]. Available: https://americanhistory.si.edu/collections/search/object/nmah_720128 

[6] J. R. McTavish, ‘What Did Bayer Do before Aspirin? Early Pharmaceutical Marketing Practices in America’, Pharmacy in History, vol. 41, no. 1, pp. 3–15, 1999. 

[7] ACS, ‘The Pharmaceutical century’, 2000. [Online]. Available: http://www3.uah.es/farmamol/The%20Pharmaceutical%20Century/Ch1.html 

[8] T. authors of encyclopedia Britanica, ‘animal magnetism’. May 12, 2005. [Online]. Available: https://www.britannica.com/science/animal-magnetism 

[9] C. Cukaci, M. Freissmuth, C. Mann, J. Marti, and V. Sperl, ‘Against all odds—the persistent popularity of homeopathy’, Wien Klin Wochenschr, vol. 132, no. 9–10, pp. 232–242, May 2020, doi: 10.1007/s00508-020-01624-x. 

[10] M. Hacker, ‘History of Pharmacology—From Antiquity to the Twentieth Century’, in Pharmacology, Elsevier, 2009, pp. 1–7. doi: 10.1016/B978-0-12-369521-5.00001-4. 

[11] M. Rinde, ‘Opioids’ Devastating Return’, Aug. 07, 2018. [Online]. Available: https://www.sciencehistory.org/distillations/magazine/opioids-devastating-return 

[12] R. S. Tubbs, M. Loukas, M. M. Shoja, G. Shokouhi, and W. J. Oakes, ‘François Magendie (1783–1855) and his contributions to the foundations of neuroscience and neurosurgery: Historical vignette’, JNS, vol. 108, no. 5, pp. 1038–1042, May 2008, doi: 10.3171/JNS/2008/108/5/1038. 

[13] M. Bellys, ‘René Laennec and the Invention of the Stethoscope’, Mar. 11, 2019. [Online]. Available: https://www.thoughtco.com/rene-laenecc-stethoscope-1991647 

[14] M. Bellys, ‘Who Invented the Syringe Needle?’, thoughtco.com, Mar. 03, 2019. [Online]. Available: https://www.thoughtco.com/who-invented-the-hypodermic-needle-4075653 

[15] H. Get, ‘The discovery of microorganismes revisited’, ASM news, vol. 70, no. 6, pp. 269–274, 2004. 

[16] The Editors of Encyclopaedia Britannica, ‘germ theory’, Encyclopaedia Britannica. [Online]. Available: https://www.britannica.com/science/germ-theory

 

[17] N. J. Tomes and J. Harley Warner, ‘Introduction to Special Issue on Rethinking the Reception of the Germ Theory of Disease: Comparative Perspectives’, The University of British Colombia Library, vol. 52, pp. 7–16, Jan. 1997. 

[18] S. A. Plotkin, ‘Vaccines: past, present and future’, Nat Med, vol. 11, no. S4, pp. S5–S11, Apr. 2005, doi: 10.1038/nm1209. 

[19] G. Weissmann, ‘L’aspirina’, Le Scienze, no. 271, pp. 62–63, Mar. 1991. 

[20] R. M. Botting, ‘Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology’, Pharmacological Reports, vol. 62, no. 3, pp. 518–525, May 2010, doi: 10.1016/S1734-1140(10)70308-X. 

[21] D. A. Drew, Y. Cao, and A. T. Chan, ‘Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemoprevention’, Nat Rev Cancer, vol. 16, no. 3, pp. 173–186, Mar. 2016, doi: 10.1038/nrc.2016.4.