Soria e antropologia dell'aspirina - STEP #4: Il principio fisico

I. Farmacocinetica e farmacodinamica 

    L’azione fisica di tutti i farmaci è caratterizzata da due parametri : la loro farmacocinetica e la loro farmacodinamica. 

    La farmacocinetica, prima, è lo studio di come il corpo interagisce con la sostanza amministrata. I suoi quattro parametri principali sono l’adsorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione [1]. 

    L’adsorbimento è il processo per cui la medicina è amministrata alla circolazione sanguinea. Affetta la velocità della molecola attiva per arrivare al luogo del suo effetto. L’adsorbimento include anche la liberazione : il processo per cui la medicina è rilasciata dalla sua forma di amministrazione. Nel caso dell’aspirina, ci sono tante forme diverse di amministrazione che sono divise in tre vie : orale, intravenosa e rettale. Non c’è posto quí per dare dettagli sulle caratteristiche di tutte le forme che può prendere una dosi di aspirina. Basta dire che la forma più comune dell’aspirina è quella di polvere o compressa, da diluire in acqua, mordere o succhiare. In questo caso, l’aspirina viene adsorbita al livello dello stomaco e dell’intestino per diffusione passiva. 

    

    La distribuzione si fa nel sangue : la molecola si lega a molecole sanguinee per arrivare al suo luogo di azione, dove agisce sui suoi bersagli. Nel caso dell’aspirina, il legamento del principio attivo si fa con l’albumina e i bersagli sono certi enzimi. Così si ottengono i differenti effetti, come lo vedremo dopo. 

    Il metabolismo è la degradazione della molecola dall’organismo in altre molecole, chiamate metaboliti. Alle volte, la molecola effettiva può essere, non la molecola ingesta, ma uno dei suoi metaboliti. Per l’aspirina presa per via orale, il metabolismo comincia nello stomaco, dov’è dissolta dall’acido gastrico circa 10 minuti dopo di essere stata ingerita. Lì comincia la sua mezza vita (durata in cui 50% della molecola è sparita : dopo di due mezze vite, 25% rimangono, ecc.). L’aspirina è rapidamente trasformata nel suo metabolito : il salicilato, con una mezza vita di 25 minuti. Come lo abbiamo visto in un post precedente, il salicilato è il principio attivo : la molecola che agisce per ottenere l’effetto fisiologico. È il salicilato che si diffonde nel sangue. Anche lui è metabolizzato. Ma il suo metabolismo si fa nel fegato, secondo differenti vie che producono diversi metaboliti. La sua mezza vita va da 2 a 30 ore secondo la dosi. 

    

    L’escrezione, finalmente, è il modo in cui la molecola è eliminata dal corpo. Abbiamo visto che l’aspirina è stata totalmente trasformata in salicilato, e che il salicilato è stato trasformato in diversi metaboliti nel fegato. Alla fine, 90% del salicilato è stato così metabolizzato. I suoi metaboliti e il 10% di salicilato che rimangono sono filtrati dai reni ed eliminati nell’urina. Ci vogliono circa 48 ore perché l’aspirina ed i suoi metaboliti siano completamente eliminati dal corpo[2], [3]. 

    La farmacodinamica, invece, è lo studio degli effetti o azioni molecolari, biochimici e fisiologici di una molecola. Una molecola produce i suoi effetti interagendo con strutture biologiche ed altri bersagli al livello molecolare per indurre un cambiamento nella funzione della o delle molecole bersaglio. Quegli effetti possono avere ripercussionei dirette sulla fisiologia del paziente, o avere un effetto indiretto, alterando l’ interazione del bersaglio con altre molecole o strutture, causando effetti che possono essere classificati come diretti/indiretti, o ancora immediati/ritardati. Nel caso dell’aspirina, gli effetti sono diversi. Adesso vedremo i tre principali : l’effetto analgesico, l’effetto antipiretico, e l’effetto antipiastrinico. 

    Ma prima, qual'è il bersaglio dell’aspirina ? In realtà, ce ne sono due : le cicloossigenasi COX-1 e COX-2, che sono enzimi che permettono la creazione di un gruppo di lipidi chiamati “prostaglandine” a partire dall’acido arachidonico. Il salicilato ha come effetto di acetilare le cicloossigenasi, causando un legame irreversibile che impedisce la produzione di prostaglandine dalle COX. In altri termini, l’acetilato inibisce le COX. A concentrazione bassa, l’aspirina ha una preferenza per COX-1, mentre, a dosi più alte, inibisce COX-1 et COX-2. Questo spiega i diversi effetti dell’aspirina a differenti dosi, perché COX-1 e COX-2 non hanno esattamente gli stessi ruoli : 

    COX-1 si ritrova in quasi tutti i tessuti del corpo umano, assicurando una presenza constante e minimale di prostaglandine che controllano l’attivazione delle piastrine e la protezione dell’apparato digerente. 

    COX-2 è inducibile (può essere prodotta in risposta ad una stimolazione) ed è responsabile del rilascio di prostaglandine in seguito ad un’infezione, una ferita o un inizio di cancro. 

    Le prostaglandine, invece, sono responsabili della sensazione di dolore, della febbre e, nelle piastrine, della loro aggregazione [4], [5]. 

II. L’aspirina contra il dolore e l’infiammazione : 

    In caso di infezione, le cellule producono COX-2 per aumentare la produzione di prostaglandine, generare una risposta di dolore e stimolare l’infiammazione. Il dolore ci informa della localizzazione della ferita, e l’infiammazione permette una vasodilatazione che permette l’arrivo di un flusso importante di sangue nella zona della lesione e con lui delle cellule del sistema immunitario. 

    A dosi basse (1 a 3g per giorno [6]), il salicilato prodotto dalla metabolizzazione dell’aspirina nello stomaco inibisce la produzione di prostaglandine da COX-1 e COX-2 in tutto il corpo. Così, non c’è più possibilità per la zona ferita di produrre dolore. Lo stesso si produce per l’infiammazione a dosi più alte. 

III. L’aspirina e la febbre: 

    Nel cervello, e più precisamente nell’ipotalamo, COX-2 fa parte della catena di riazioni che causano la febbre. A dosi basse (1 a 3g per giorno), il salicilato prodotto dalla degradazione dell’aspirina diffonde nell’ipotalamo ed inibisce la COX-2, causano il suo effetto antipiretico. 

IV. L’aspirina e le piastrine 

    Le piastrine sono frammenti cellulari senza nucleo che si trovano nella circolazione sanguinea. Il loro ruolo è di riparare i danni sulla parete dei vasi sanguini. Per questo, utilizzano la loro proprietà di aggregazione : in tempo normale, le piastrine hanno una forma liscia e non si attaccano tra di loro o alla parete dei vasi. Ma sotto certi segnali, specialmente al contatto di un vaso danneggiato, una cascata molecolare permette alle piastrine di cambiare di configurazione. Prendono una forma tentacolare che gli permette di attaccarsi molto bene. Così possono prevenire un' emorragia, e lasciare il tempo al corpo di riparare i vasi danneggiati. 

    Nelle piastrine, COX-1 fa parte della Prostaglandina H2 sintasi, che ha come ruolo la produzione della prostaglandina H2 (PGH2), utilizzata per produrre un’altra prostaglandina : il trombossano 2 (TXA2), indispensabile per il fenomeno di attivazione necessario all’aggregazione piastrinica. 

       A dosi molo basse (300 mg per giorno [6]), l’aspirina permette l’inibizione delle COX-1 piastriniche in modo irreversibile per tutta la loro vita (7-10 giorni), e cosí previene il fenomeno di aggregazione. Questa proprietà è molto utile nelle persone che presentano un pericolo di accidente vascolare legato all’aggregazione piastrinica, come per esempio le persone che potrebbero fare una recidiva di infarto o di ictus cerebrale [4], [5]. In questi casi, l’aspirina si prende a dosi molto basse per un lungo periodo di tempo. 

V. Altre proprietà 

    Finalmente, l’aspirina presenta anche qualche altre proprietà. Per cominciare, sembrerebbe che ha un effetto per prevenire certi cancri per ragioni ancora misteriose [4]. Dopo, l’aspirina ha anche qualche effetto indesiderabile : siccome inibisce COX-1, responsabile anche della produzione di certe prostaglandine che permettono il mantenimento della membrana gastrica, il suo utilizzo può provocare ulceri gastrici [5]. Di più, la sua utilizzazione abusiva può creare anche problemi nei reni. Ma fortunatamente, ora si sono scoperti inibitori specifici di COX-2 che permettono di ottenere gli effetti antalgici e antipiretici senza danneggiare la mucosa intestinale.

blishing, 2021. Accessed: Jan. 07, 2022. [Online]. Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557744/

[2] J. Dunaway, ‘What Is Involved in the Metabolism of Aspirin?’, The Health board. https://www.thehealthboard.com/what-is-involved-in-the-metabolism-of-aspirin.htm

[3] ‘Pharmacokinetics online content for students’, Université de Lausane. https://sepia2.unil.ch/pharmacology/drugs/aspirin/

[4] A. Ornelas et al., ‘Beyond COX-1: the effects of aspirin on platelet biology and potential mechanisms of chemoprevention’, Cancer Metastasis Rev, vol. 36, no. 2, pp. 289–303, Jun. 2017, doi: 10.1007/s10555-017-9675-z.

[5] R. M. Botting, ‘Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology’, Pharmacological Reports, vol. 62, no. 3, pp. 518–525, May 2010, doi: 10.1016/S1734-1140(10)70308-X.

[6] La rédaction Esanté, ‘Aspirine : posologie et indications de ce médicament’, Dec. 11, 2018. https://www.e-sante.fr/aspirine-posologie-et-indications-de-ce-medicament/actualite/615854